Biểu mô sắc tố võng mạc là gì? Các bài nghiên cứu khoa học

Định nghĩa và vị trí giải phẫu

Biểu mô sắc tố võng mạc (Retinal Pigment Epithelium – RPE) là một lớp tế bào đơn nằm giữa võng mạc thần kinh (neurosensory retina) và lớp hắc mạc (choroid), đóng vai trò trung gian sinh lý và giải phẫu giữa hai cấu trúc này. Các tế bào RPE có hình đa giác, xếp khít nhau thành một lớp biểu mô đơn tầng, với mật độ cao và khả năng phân cực rõ rệt. Mỗi tế bào RPE chứa các hạt melanin, tạo sắc tố nâu đậm đặc trưng.

RPE đóng vai trò như lớp đáy ngoài cùng của võng mạc, tiếp xúc với đoạn ngoài của các tế bào cảm quang (rods và cones) ở bề mặt apical thông qua hệ thống vi nhung mao (microvilli). Mặt basal của tế bào RPE dính chặt vào màng Bruch (Bruch’s membrane), từ đó tiếp giáp với hệ mao mạch giàu dinh dưỡng của lớp hắc mạc.

Diện tích bề mặt vi nhung mao apical lớn giúp tăng hiệu quả trao đổi chất, xử lý chất thải từ tế bào cảm quang và tạo điều kiện thuận lợi cho hấp thu retinoid trong chu trình thị giác. Ngoài ra, sự kết dính giữa RPE và photoreceptors là mối quan hệ không có liên kết chặt (tight junction), khiến photoreceptors dễ bị tổn thương nếu RPE thoái hóa.

Chức năng tiêu hóa phân đoạn ngoài của tế bào cảm quang

Một trong những chức năng sinh lý quan trọng của RPE là thực hiện quá trình thực bào (phagocytosis) các đoạn ngoài (outer segments) già cỗi của photoreceptors. Các đoạn này là phần đầu của tế bào cảm quang, nơi diễn ra quá trình tiếp nhận ánh sáng, nhưng có chu kỳ tái tạo ngắn do thường xuyên bị tổn thương bởi ánh sáng và oxy hóa.

RPE nhận diện, nuốt, và phân giải các đoạn già này mỗi ngày. Ở người, trung bình mỗi tế bào RPE tiêu hóa khoảng 10% đoạn ngoài của photoreceptors mà nó liên kết mỗi ngày. Các enzym thủy phân lysosome trong bào tương RPE sẽ phân giải protein, lipid, và photopigment của đoạn ngoài, sau đó tái chế thành phần có ích hoặc thải bỏ.

• Chu kỳ thực bào kéo dài khoảng 24 giờ và đạt đỉnh vào sáng sớm
• Sự sai lệch trong thực bào gây tích tụ debris – dẫn tới viêm, rối loạn chức năng
• Mất chức năng thực bào là nguyên nhân cơ bản trong nhiều bệnh võng mạc như Stargardt và AMD

Đây là một cơ chế nội sinh để duy trì tuổi thọ và chức năng của photoreceptors. Khi quá trình thực bào bị gián đoạn, các mảnh vụn lipid-protein tích tụ dưới RPE, hình thành drusen – một đặc điểm lâm sàng điển hình của bệnh thoái hóa điểm vàng.

Hấp thụ ánh sáng dư và bảo vệ khỏi stress oxy hóa

Các hạt melanin phân bố dày đặc trong tế bào RPE cho phép hấp thu ánh sáng tán xạ và tia cực tím (UV) không được hấp thu hoàn toàn bởi photopigments. Vai trò này giúp làm giảm sự phản xạ ngược ánh sáng trong võng mạc, tăng độ tương phản hình ảnh và hạn chế hiệu ứng mờ nhiễu do ánh sáng dư.

Đồng thời, tế bào RPE còn là hàng phòng thủ chống oxy hóa nhờ có hệ thống enzyme chống gốc tự do mạnh mẽ, bao gồm superoxide dismutase (SOD), catalase, glutathione peroxidase. Những enzyme này trung hòa các Reactive Oxygen Species (ROS) phát sinh do ánh sáng mạnh và chuyển hóa tế bào, ngăn ngừa tổn thương DNA, protein và màng tế bào.

Vai trò bảo vệ này đặc biệt quan trọng ở vùng hoàng điểm (macula) – nơi mật độ photoreceptors cao nhất. Khi chức năng chống oxy hóa bị suy giảm, ROS sẽ tích tụ làm hư hại ty thể, khởi động quá trình apoptosis hoặc viêm mạn tính, góp phần vào các bệnh lý thoái hóa như:

• Thoái hóa điểm vàng liên quan tuổi (AMD)
• Bệnh Stargardt (Stargardt macular dystrophy)
• Viêm võng mạc sắc tố (Retinitis pigmentosa)

Rào cản máu–võng mạc ngoài và vận chuyển chất

RPE tạo nên rào cản máu–võng mạc ngoài (outer blood-retinal barrier – oBRB) thông qua các kết nối tight junction giữa các tế bào, duy trì sự phân lập sinh hóa giữa tuần hoàn hệ thống và võng mạc thần kinh. Rào cản này giới hạn sự khuếch tán không kiểm soát của protein, phân tử lớn và chất độc hại từ máu vào võng mạc.

RPE còn có vai trò vận chuyển chủ động nhiều phân tử thiết yếu cho hoạt động thị giác. Trên mặt apical, RPE thu nhận retinol từ photoreceptors để tái chế thành 11-cis-retinal trong chu trình thị giác. Trên mặt basal, nó hấp thu glucose, axit amin, vitamin từ máu hắc mạc và thải sản phẩm chuyển hóa như CO₂, lactate ra ngoài.

Khả năng vận chuyển hai chiều này giúp duy trì vi môi trường võng mạc ổn định. Bất kỳ tổn thương hoặc mất chức năng hàng rào RPE đều dẫn đến phù võng mạc, viêm mạn tính hoặc mất chức năng thị lực không phục hồi.

Tái tạo và chu trình thị giác

Tế bào biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) đóng vai trò thiết yếu trong quá trình tái tạo sắc tố thị giác thông qua chu trình thị giác (visual cycle), đặc biệt là trong việc chuyển đổi lại các phân tử retinal từ dạng all-trans-retinal (sau khi tiếp xúc với ánh sáng) trở về dạng 11-cis-retinal để tái sử dụng bởi opsin trong tế bào cảm quang. Đây là một quá trình tuần hoàn liên tục giúp duy trì khả năng nhìn trong điều kiện ánh sáng thay đổi.

Sau khi photon đánh bật phân tử 11-cis-retinal khỏi opsin tạo thành all-trans-retinal, photoreceptors chuyển retinal ra ngoài và được RPE hấp thu. Trong RPE, thông qua một chuỗi enzyme đặc hiệu (bao gồm LRAT, RPE65, RDH), all-trans-retinyl ester được chuyển hóa trở lại thành 11-cis-retinal, rồi được vận chuyển ngược trở lại photoreceptors.

• RPE65: enzyme giới hạn tốc độ, đích nhắm điều trị trong bệnh Leber congenital amaurosis
• RDH (retinol dehydrogenase): xúc tác phản ứng oxy hóa–khử trong chu trình
• LRAT: ester hóa retinol để lưu trữ hoặc tái chế

Rối loạn trong chu trình này dẫn đến tích tụ các dẫn xuất độc hại như A2E – hợp chất liên quan đến lipofuscin – có tính gây độc cho RPE. Tích tụ A2E là dấu hiệu sớm của các bệnh lý võng mạc như AMD và bệnh Stargardt.

Tham gia vào miễn dịch và kiểm soát viêm

RPE không chỉ là hàng rào vật lý mà còn là thành phần chủ động trong hệ miễn dịch võng mạc. Tế bào RPE biểu hiện các thụ thể Toll-like (TLRs), các phân tử trình diện kháng nguyên như MHC lớp I và II, và tiết ra các cytokine điều hòa đáp ứng miễn dịch, như IL-6, TGF-β, VEGF và MCP-1. Điều này giúp võng mạc duy trì trạng thái “miễn dịch đặc quyền” (immune privilege), hạn chế phản ứng miễn dịch không kiểm soát làm tổn thương mô thị giác.

Trong điều kiện sinh lý bình thường, RPE ức chế hoạt hóa tế bào T và điều hòa hoạt động đại thực bào. Tuy nhiên, khi bị kích thích bởi vi khuẩn, virus, hoặc stress oxy hóa, RPE có thể trở nên viêm hoạt hóa, tiết cytokine tiền viêm, tăng biểu hiện ICAM-1 và tạo điều kiện thuận lợi cho bạch cầu thâm nhập võng mạc – cơ chế có trong bệnh uveitis, AMD dạng “wet” và viêm võng mạc.

• TGF-β: ức chế miễn dịch, duy trì trạng thái chống viêm
• VEGF: điều hòa sinh mạch – quá sản sinh dẫn đến bệnh lý mạch máu như AMD ướt
• IL-1β, IL-6: hoạt hóa viêm cấp

Khả năng điều hòa miễn dịch này làm cho RPE trở thành đích nhắm tiềm năng trong điều trị các bệnh lý võng mạc liên quan viêm và tân mạch, đặc biệt trong liệu pháp sinh học sử dụng kháng thể đơn dòng hoặc RNA can thiệp.

Biến đổi bệnh lý và vai trò trong các bệnh võng mạc

Sự suy giảm hoặc thoái hóa chức năng của RPE liên quan trực tiếp đến nhiều bệnh lý nghiêm trọng của mắt. Rối loạn tích tụ lipofuscin, hư hại màng Bruch, rối loạn chức năng ty thể hoặc tăng biểu hiện VEGF là những thay đổi sinh lý bệnh phổ biến trong các bệnh như thoái hóa điểm vàng liên quan tuổi (AMD), bệnh Stargardt, và viêm võng mạc sắc tố (RP).

Trong AMD dạng “khô”, RPE bị thoái hóa từng vùng, dẫn đến mất photoreceptors thứ phát và hình thành vùng teo. Trong AMD “ướt”, tế bào RPE tiết VEGF quá mức làm tăng sinh mạch máu bất thường xuyên qua màng Bruch, gây rò rỉ dịch và chảy máu, dẫn đến sẹo xơ hóa và mất thị lực vĩnh viễn.

Sự suy thoái tiến triển của RPE kéo theo mất toàn bộ cấu trúc võng mạc phía trong do phụ thuộc sinh lý mạnh mẽ vào lớp này. Vì vậy, bảo tồn hoặc thay thế RPE là trọng tâm trong nghiên cứu điều trị võng mạc hiện đại.

Ứng dụng điều trị và công nghệ tế bào gốc

RPE là mục tiêu tiềm năng trong liệu pháp tế bào và gene để điều trị bệnh võng mạc không thể hồi phục bằng thuốc thông thường. Nhiều công trình hiện nay đã thành công trong việc phân biệt tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSC) hoặc tế bào gốc phôi (ESC) thành tế bào RPE chức năng, có thể cấy ghép trở lại võng mạc tổn thương để khôi phục thị lực.

Trong một số thử nghiệm lâm sàng như của nhóm Masayo Takahashi tại Nhật Bản hoặc Viện nghiên cứu mắt Moorfields (Anh), tế bào RPE từ iPSC người đã được ghép vào bệnh nhân AMD dạng khô, cho thấy khả năng tích hợp, không đào thải và bảo vệ thị lực trong 1–2 năm theo dõi.

• ESC-RPE (từ tế bào gốc phôi): có nguy cơ đạo đức nhưng chất lượng ổn định
• iPSC-RPE (từ tế bào người trưởng thành): ít nguy cơ miễn dịch, cá nhân hóa cao

Bên cạnh đó, công nghệ gene như sử dụng vector AAV mang gene RPE65 trong bệnh Leber congenital amaurosis (Luxturna® – FDA chấp thuận) đã chứng minh tính khả thi của liệu pháp gene trên nền tảng biểu mô sắc tố võng mạc.

Tóm tắt ngắn gọn

Biểu mô sắc tố võng mạc là lớp tế bào đơn chức năng cao nằm giữa photoreceptors và hắc mạc, thực hiện nhiều vai trò thiết yếu như tiêu hóa đoạn ngoài tế bào cảm quang, hấp thụ ánh sáng dư, bảo vệ chống oxy hóa, vận chuyển chất, tái tạo sắc tố thị giác và điều hòa miễn dịch. Rối loạn chức năng RPE là cơ chế trung tâm trong nhiều bệnh võng mạc, khiến nó trở thành đích điều trị chiến lược trong liệu pháp tế bào, gene và thuốc sinh học hiện đại.